◆ヒト細胞の、新たなコレステロール排出機構を解明します。
その成果を活かし、コレステロール排出のコントロールを目的として、新たな標的を対象とした、画期的な動脈硬化の予防・治療薬開発を行います。
概要
コレステロールは細胞膜の構成要素であり、ステロイドホルモンや胆汁酸の前駆物質として、ヒトにとって必須の分子です。ヒト細胞では、コレステロールの生合成はできますが、分解はできません。したがって、ヒト細胞のコレステロール量を適正に維持するために、コレステロールは積極的に「排出」されていると考えられますが、そのメカニズムの理解は限定的でした。
本技術は、新たなコレステロール排出機構の解明と、コレステロール「排出」を標的とした新たな創薬戦略の開拓を進めています。具体的には、以下の3つのステップで技術開発を進めます。
(1)コレステロール排出に関わる分子の探索と同定
(2)コレステロール排出機構の破綻を示す細胞および動物の作製と解析
(3)コレステロール排出を促進する薬剤の探索と同定
技術の特徴
これまでの研究により、ヒト細胞表面に「１本の毛」のように発達する一次繊毛が、余剰のコレステロールを細胞外に「排出」する新たな場であることがわかりました。また、一次繊毛を断片化してコレステロールの排出を誘導する新規分子を同定し、その疾患モデル細胞およびマウスを作製しました。本技術は、この研究成果を活かし、コレステロール「排出」を標的とした新たな創薬戦略基盤として活用できます。
技術の優位性
これまで、スタチンを代表とする既存の動脈硬化に対する予防・治療薬は、コレステロールの合成・供給系を標的にしています。しかし、これらの薬剤は、副作用や奏功しない例も知られています。一方、本技術は、コレステロール「排出」機構を標的として、動脈硬化の予防・治療を目指します。そのため、従来では効果の限定的な動脈硬化にも、効果的な予防・治療薬の開発に結び付く可能性があります。
関連論文
1. Miyamoto T, Hosoba K, Akutsu SN, Matsuura S. Imaging of ciliary cholesterol underlying the sonic hedgehog signal transduction. Methods in Mol Biol, 2374:49-57,
2. Miyamoto T, Hosoba K, Itabashi T, Iwane AH, Akutsu SN, Ochiai H, Saito Y, Yamamoto T, Matsuura S. Insufficiency of ciliary cholesterol in hereditary Zellweger syndrome. EMBO J, 19(12):e103499, 2020.
3. Miyamoto T , Hosoba K, Ochiai H, Royba E, Izumi H, Sakuma T, Yamamoto T, Dynlacht BD, Matsuura S. The Microtubule-Depolymerizing Activity of a Mitotic Kinesin Protein KIF2A Drives Primary Cilia Disassembly Coupled with Cell Proliferation. Cell Reports, 10:664-673, 2015.
外部資金事業 (一部記載)
1. UBE学術振興財団 学術奨励賞
「一次繊毛を基点としたコレステロール排出機構の解明」
2. AMED-創薬ブースター（標的検証後期）
「多発性嚢胞腎に対する新規治療剤の探索」
3. 科研費 基盤研究(B)
「染色体数可塑性を利用した13 トリソミー症候群の繊毛病発症機構の解明」
4. 小野医学研究助成
「繊毛コレステロールにおけるミトコンドリアの生理と病理」
5. 第一三共生命科学研究振興財団研究助成
「ミトコンドリア機能不全による繊毛病発症機構の解明」
6. 科研費 挑戦的研究（萌芽）
「ゲノムストレス誘導性染色体微細構造の形態特性の解明」
7. 科研費 基盤研究(B)
「DNA二重鎖切断応答シグナルに応じた神経病態の決定機構の解明」
8. AMED-創薬ブースター（標的検証前期）
「ペルオキシソーム形成遺伝子変異による繊毛病治療剤の検証」
9. 小野医学奨励助成
「繊毛を介したコレステロール排出機構の解明」
10. 武田科学振興財団・医学系研究奨励継続
「ヒト培養細胞における簡便な一塩基編集技術の開発」
11. 内藤記念振興財団・科学奨励研究助成
「一塩基編集技術による繊毛病モデル動物の作製と病態解明」
12. 持田記念医学薬学振興財団・研究助成金
「分裂期キネシンKIF2Aに恒常活性化による繊毛病発症機構の解明」
13. AMED-革新的先端研究開発支援事業PRIME
「繊毛コレステロールの生理機能とその破綻」
14. 科研費 新学術領域（研究領域提案型）
「コレステロール生合成経路異常による繊毛病発症機構の解明」